2009

‘Dit onderzoek vergt veel geduld’
Delft Integraal, juni 2009

dna
DNA

Natuurkundige Nynke Dekker onderzoekt single molecules. Dat leidde onder meer al tot een omslagartikel in Nature. “Een cel is zo groot en complex!“

Ze zegt als jonge hoogleraar single-molecule nanoscale biophysics niet gebukt te gaan onder de druk van de verwachtingen. Wel betreurt Nynke Dekker (Amsterdam, 1971) dat er tegenwoordig soms zo weinig tijd overschiet om artikelen te lezen, discussies te voeren, na te denken, en zo de goede ideeën te krijgen die de brandstof vormen voor elke goede onderzoeksgroep.

Dekker studeerde natuurkunde in Yale. Liet ze voor haar promotieonderzoek op Harvard nog met behulp van magneetvelden cesiumatomen een bepaalde route afleggen, later stapte de atoomfysicus over op het bestuderen van levende materie. In 2003 haalde de TU Delft haar naar Delft. Twee jaar later publiceerde haar onderzoeksgroep een omslagartikel in Nature over de interactie tussen topoisomerase en DNA. In april 2009 sprak zij haar intreerede uit als hoogleraar.

Als dochter van een Nederlandse vn-diplomaat bent u grotendeels in het buitenland opgegroeid. Heeft dat invloed gehad op uw leven? Heeft u bijvoorbeeld ooit van een diplomatieke loopbaan gedroomd?
Eigenlijk niet. Mijn vader zat ook meer aan de technische kant: volkstellingen, informatisering. Hij was natuurkundige, dus de appel viel minder ver van de stam dan je zou denken. Maar die jeugd heeft zeker invloed gehad. Het was niet vanzelfsprekend dat ik hier zou komen werken. Het grootste deel van mijn middelbare-schooltijd bracht ik in de Verenigde Staten door. Ik heb aan Yale natuurkunde gestudeerd, en ben later in Harvard gepromoveerd. Toen ik net in Delft kwam, was mijn Engels duidelijk beter dan mijn Nederlands.”

Dat is inmiddels anders, zo te horen.
Ja, mijn Nederlands is weer teruggekomen. Die Amerikaanse achtergrond maakt het wel makkelijker voor me om contact te maken met Amerikaanse onderzoekers. Ik kom heel Amerikaans over.”

Waar zit ‘m dat in?
“Ik spreek Engels met een Amerikaans accent. En er is een gedeeld referentiekader. Je wordt makkelijker uitgenodigd voor congressen, dat soort dingen. Dus die achtergrond is alleen maar positief.”

Wist u meteen dat u natuurkunde wilde studeren?
“Ik heb even geaarzeld. Wel stond voor mij vast dat het science moest worden. In mijn eindexamenjaar woonden we in Nederland, daarom heb ik ook op de Universiteit Twente en de TU Delft rondgekeken. Ontzettend saai vond ik de opleidingen daar. Het vakkenpakket lag helemaal vast, je kon geen eigen keuzes maken. En het ging er allemaal nogal formeel aan toe. In Yale hoefde je niet meteen een specialisme te kiezen. Biofysica en biochemie leken me interessant, maar omdat de natuurkundecolleges zo inspirerend waren, ben ik toch bij natuurkunde beland. Nooit spijt van gehad. Natuurkunde geeft je een goede basis om later andere dingen te gaan doen. Uiteindelijk kwam ik bij moleculaire biofysica terecht. De cirkel is rond. (lacht)”

In uw intreerede omschreef u zichzelf als een fysicus met interesse in biologische systemen. ‘Ook in de biologie is er een trend om naar steeds kleinere details van biologische systemen te kijken’, constateerde u.
“Ja. Maar ik zal nooit beweren dat ik een bioloog ben. We proberen met fysische methodes en technologieën de werking van biologische moleculen te doorgronden. Ik heb me wel een beetje bijgeschoold. Biologie beweegt zich steeds meer naar het moleculaire niveau. Die ontwikkeling is al in de jaren vijftig ingezet. Biologen raken steeds beter bedreven in het isoleren van bepaalde moleculen, krijgen meer grip op de kleinste materie. Fysici zijn dan weer goed in het maken van heel kleine structuren en het doen van zeer nauwkeurige metingen. Dat zie je nu samen komen.”

Zitten in uw onderzoeksgroep ook biologen?
“Ja. En dat is goed. Als we enkel bijgeschoolde fysici zouden hebben (lacht) … Dat werkt tot op zekere hoogte, maar om goed met cellen en moleculen te werken, heb je ook biologen nodig. Hun bredere kijk op de biologie is bovendien nuttig. Die leidt tot andere invalshoeken.”

Jullie ontrafelden de afgelopen jaren de ‘dans’ tussen het enzym toiposomerase ib en dna, met een bestaande kankerremmer als stoorzender op de achtergrond. De ‘dubbele wenteltrap’ van het dnamolecule raakt tijdens het kopiëren van dna in de knoop; Toiposomerase IB fungeert als de moleculaire motor die de knopen en lussen weer ‘rechttrekt’, zodat het kopiëren van dna kan doorgaan. Jullie bekijken ook hoe de kankerremmer dat proces verstoort door het enzym te vertragen, een effect dat de deling van kankercellen kan afremmen. Ligt uw huidige onderzoek in het verlengde van dat werk?
“We zijn nu in een iets andere fase. Ik werk nu zes jaar als onderzoeker in Delft. We bouwden in het begin twee opstellingen en daar deden we in de eerste vier jaar veel interessante metingen mee: we bekeken hoe de toiposomerase-eiwitten meedraaien met dna, en hoe kankerremmers dat proces beïnvloeden. Voor zulke metingen ontwikkelden we destijds magnetische nanopincetten. Sinds anderhalf jaar zijn we die pincetten weer aan het verbeteren en uitproberen, om nieuwe metingen te kunnen doen. Ik verwacht dat de nieuwe nanopincetten deze zomer klaar zullen zijn. Ik hoop dat we zo snel mogelijk aan de meetfase kunnen beginnen, zodat we onze concurrenten voor blijven.”

Het is een race?
“Absoluut, al is men in de Verenigde Staten zo’n tien jaar eerder met dit soort onderzoek begonnen dan in Europa. De onderzoekgroepen die ons op de hielen zitten – of andersom – vind je op universiteiten als Berkeley en Stanford. Gelukkig hebben we mensen in onze groep die met heel goede ideeën uitstekend werk afleveren.”

Wat gaan jullie onderzoeken met die nanopincetten?
“We kunnen al heel goed de lengte van dna meten, en het aantal draaiingen dat we aan het dna opleggen. Maar een aantal belangrijke parameters kennen we nog niet goed: de draaiingstijfheid en draaiingdichtheid die de torsie bepalen in het dna-molecule dat al kopiërend steeds meer ‘in de knoop’ komt te zitten. Om een ruw idee te krijgen van de torsie moesten we tot nu toe getallen die andere onderzoekers hadden gemeten, in modelletjes gieten die geen recht doen aan de complexiteit van het proces. We hopen met de nieuwe nanopincetten de kracht en torsie zelf te kunnen meten.”

Doen jullie fundamenteel onderzoek? Of is het onderzoek dat tot verbetering van kankerremmers moet leiden?
“Fundamenteel onderzoek. Soms willen mensen een etiketje op je onderzoek plakken dat iedereen aanspreekt. Dan heet het opeens dat wij het probleem van kanker gaan oplossen en nieuwe medicijnen gaan ontdekken. Onzin, natuurlijk. Omdat wij een enkel molecule heel nauwkeurig kunnen bestuderen, kunnen we misschien beter begrijpen hoe een kankerremmer op moleculair niveau kan worden verbeterd – met als gevolg minder bijwerkingen, bijvoorbeeld. Maar dat is iets anders dan medicijnen ontwikkelen. Natuurlijk bestaat de hoop – ook bij mij - dat er ooit ‘gerichte’ medicijnen zullen komen. Maar volgens mij bestaat er nog geen enkel voorbeeld van een medicijn dat vanuit moleculaire principes ontworpen is en vervolgens daadwerkelijk wordt gebruikt. De huidige kankerremmers zijn in de jaren zestig via heel grote screening-methodes ontdekt, waarbij onderzoekers tienduizenden verschillende stofjes aan een aantal cellen toevoegden in de hoop zo te ontdekken welke stoffen werkzaam zijn tegen kanker. Dat klinkt misschien ouderwets, maar het was wel effectief.”

Kan jullie onderzoek indirect nuttig zijn voor nieuwe of verbeterde kankerremmers?
“Zeker. Onze onderzoeksgroep kan misschien een bijdrage leveren door te achterhalen hoe een bepaald molecuul op detailniveau werkt. Een verbeterde kankerremmer moet natuurlijk wel weer op mogelijke nieuwe bijwerkingen worden getest – en dat kost miljoenen.”

Jullie constateerden een wisselwerking tussen enzym en dna-molecule, waarbij de kankerremmer voor een vertraging van het enzym zorgt. Is dit effect van de kankerremmer ook de oorzaak van het uiteindelijk sterven van een kankercel?
“Dat is onze hypothese. We moeten nader onderzoek doen om het te bewijzen. Als het klopt, kan het een belangrijk uitgangspunt zijn voor het ontwerpen van nieuwe kankerremmers.”

Beginnen jullie door het onderzoek beter te begrijpen hoe het leven werkt, op een fundamenteel niveau?
“Nou ja, het Leven… ik vind het al lastig om te definiëren wat ‘leven’ precies is. Wij willen weten hoe de cel werkt. En de cel is al zo’n groot en complex iets! Goed, als object is het klein, maar er gebeuren in zo’n cel zo veel dingen…”

Jullie willen de complexiteit van de cel doorgronden?
“Er zijn honderdduizenden onderzoekers die stuk voor stuk proberen bepaalde processen in de cel te begrijpen. Ons onderzoek kan geen beeld scheppen van de hele cel. Maar die moleculaire motoren waar wij naar kijken, zijn wel belangrijk. Als ze niet werken, overlijdt de cel meestal.” We willen de interactie tussen moleculen niet louter beschrijven, maar ook vanuit natuurkundige principes begrijpen. En hoe meer zaken je kunt meten, hoe preciezer je een moleculaire motor kunt karakteriseren. Dan begrijp je echt hoe die moleculaire interacties werken. En zo kunnen uiteindelijk andere onderzoekers bekijken hoe je die moleculaire interacties met gerichte medicijnen kunt beïnvloeden.”

Nanotechnologie roept discussie op. Je komt hooggespannen verwachtingen tegen: honger en ziekte zouden kunnen worden uitgebannen. Er worden ook apocalyptische visioenen geschetst: legers van nanobots, virussen die ontsnappen uit laboratoria…
“Wij werken niet met nanodeeltjes. Wij kijken alleen maar op de nanometerschaal. Maar ik vind het goed dat er discussie is. Bij genetische manipulatie van gewassen zag je hoe het publiek zich tegen de technologie keerde, omdat het slecht was voorgelicht. Dat zou je nu moeten voorkomen. Dat nanobotsverhaal valt moeilijk serieus te nemen. Ik verwacht niet dat nanodeeltjes straks de uitroeiing van de mensheid zullen betekenen! Natuurlijk moet een onderzoeker voorzorgsmaatregelen treffen om te voorkomen dat een virus uit een laboratorium kan ontsnappen. En het is goed dat er toxicologische proeven op nanodeeltjes worden uitgevoerd, om te kijken of ze geen schade kunnen toebrengen aan de gezondheid.”

Kun je stellen dat de aan nanotechnologie verbonden risico’s niet zo groot zijn?
“Volgens mij zijn die risico’s goed beheersbaar.”

Wordt er overdreven angstig over nanotechnologie gedaan? “Risico’s worden soms sterk overdreven door journalisten, is mijn indruk. Het bevindt zich nog allemaal in de onderzoekslaboratoria, voor de gewone consument is er nu sowieso geen enkel risico. Vaak denk ik: misschien kunnen we beter eerst de bestaande problemen oplossen. We weten al jaren dat door auto’s met dieselmotoren uitgestoten roetdeeltjes in onze longen terechtkomen en zo ons leven met enkele jaren kunnen bekorten. Toch is een roetfilter nog steeds niet verplicht voor alle vrachtwagens. Waarom zouden we banger zijn voor nanotechnologie dan voor zaken waarvan allang bekend is dat ze onze gezondheid verpesten, zonder dat we er veel tegen doen? Ik vind dat niet logisch.”

U bent lid van de Jonge Akademie van het knaw. U heeft zitting in een commissie die in een rapport aanbevelingen doet om het loopbaanbeleid voor jonge universiteiten te verbeteren. Worden jonge onderzoekers in hun mogelijkheden beknot?
“Dat verschilt sterk per universiteit en per faculteit. Je ziet soms constructies die ertoe leiden dat alleen Pietje hoogleraar kan worden. Zo werp je niet alleen een blokkade op voor jong talent, maar ook voor nieuwe ideeën – al zal ik nooit suggereren dat alleen jonge wetenschappers met nieuwe ideeën kunnen komen. Als Nederlandse onderzoekers in het buitenland ervaring hebben opgedaan met research die in Nederland nog niet is opgezet, geef ze dan de kans om hier vergelijkbaar onderzoek op te starten, in plaats van ze onder te brengen in bestaande structuren. Jonge wetenschappers moeten ook vrijer kunnen zijn in hun onderzoekskeuzes. Dat helpt de wetenschap vooruit. Nu moeten ze vaak het onderzoek doen dat de hoogleraar die op de leerstoel zit ze voorschrijft.”

Over loopbaanbeleid gesproken: universiteiten moeten voorkomen dat vrouwelijke onderzoekers gedesillusioneerd af haken, zei u in uw intreerede.
“Dat kan bijvoorbeeld door bij het werven van een hoogleraar voor een nieuwe leerstoel ook mensen te benaderen die in eerste instantie niet op je lijstje stonden. In Delft is het overgrote deel van de hoogleraren man, dus denkt men bij het opstellen van zo’n lijstje al snel aan mannen. Ik beticht niemand van onwil, maar ik denk dat het wel zo werkt. Bij de Jonge Akademie mocht men bijvoorbeeld eerst maar één nieuw lid nomineren. Toen dat werd versoepeld naar twee kandidaten, zag je een onevenredige stijging van het percentage vrouwen onder de genomineerden. Terwijl niemand zal zeggen: pas als ik twee kandidaten mag nomineren, wil ik ook wel eens voor een vrouw kiezen.”

Was het omslagartikel in Nature in 2005 het hoogtepunt van uw loopbaan – tot nu toe, dan?
“Elke paper vind ik leuk, het is toch weer een stuk onderzoek dat voltooid is. Natuurlijk, als we denken iets leuks te hebben, proberen we het in Science of Nature te publiceren. Omdat we weten dat het zo meer aandacht zal krijgen. Maar het is niet zo dat ik publicaties in andere tijdschriften minder interessant vindt, helemaal niet.”

Geen Hollywood-achtige hoogtepunten in uw carrière?
“Zo werkt het niet. Het gaat meer geleidelijk. Het is nog relatief makkelijk om goede ideeën te krijgen, maar het is veel moeilijker en duurt langer om ze te realiseren.”

Daar moet je geduld voor hebben?
“Ja, dit onderzoek vergt geduld.”

 

terug